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羟氯喹治疗类风湿关节炎并发心血管疾病的额外获益

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  • 2020-10-15
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羟氯喹可改善RA患者血脂分布,降低心血管事件发生风险。此外,长期使用羟氯喹,还可减少RA患者糖尿病发生风险,为患者带来更多获益。

类风湿关节炎(RA)为一种以关节炎症为主要特征的风湿免疫性疾病,在临床治疗中。医患大多聚焦于关节症状的改善,可能会忽视一些共患疾病的诊治。作为RA领域的一线用药,羟氯喹对于RA患者共患病有什么样的影响?日前,RA国际论坛以线上会议的形式圆满召开,会上 北京大学第一医院张卓莉教授带来了题为《羟氯喹在类风湿关节炎并发心血管疾病的额外获益》的演讲,向观众分享了她的观点与经验。

关注RA患者心血管风险

RA患者可出现多种共患病,其中心血管疾病是最高发的。炎症、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病等因素均为RA患者发生心血管疾病的危险因素,此外,多种抗风湿药的应用对于心血管疾病发生风险也有一定影响,如非甾体抗炎药(NSAIDs)可加剧血压升高风险,糖皮质激素可引起高血压、糖尿病与脂代谢紊乱(表1)。

表1 抗风湿药与心血管疾病的关系

治疗药物也可以通过控制炎症来降低心血管事件发生风险。临床研究表明,随着甲氨蝶呤治疗RA患者累计时间变长,心血管疾病风险下降。当前生物制剂在临床中的应用日益广泛,不同生物制剂作用机制不同,疗效也存在一定差异。

有研究表明,相比于 肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂,使用白介素(IL)-6抑制剂治疗的RA患者出现心肌梗死的风险更低。另一项回顾性研究纳入47193例无冠心病史的RA患者,比较不同生物制剂治疗RA患者的冠心病风险,结果表明,在患者炎症得到良好控制后,不同生物制剂治疗过程中心肌梗死发生风险的差异较小。

羟氯喹在RA心血管风险中的获益

羟氯喹可通过抑制固有免疫和适应性免疫,干扰细胞因子产生,抑制RA患者炎症。其作用机制主要包括两个方面:

一、抑制溶酶体活性与自噬

羟氯喹通过顺势pH梯度进入溶酶体并在其中累积,通过增加pH值抑制溶酶体酶活性,从而抑制溶酶体中衍生物降解。溶酶体活性的抑制可组织MHC-Ⅱ介导的自身抗原呈递。

二、抑制TLR和cGAS-STING信号转导

羟氯喹在内体中累积,通过改变内体pH值,抑制TLR信号,并与核酸片段结合,抑制TLR7/9与配体结合,减少促炎细胞因子产生。羟氯喹还可干扰cGAS与胞质DNA结合,抑制cGAS-STING信号通路。

众所周知,低密度脂蛋白是动脉粥样硬化的重要危险因素。一项纳入了706例RA患者的研究,校正回归发现,羟氯喹使低密度脂蛋白降低7.55mg/L,总胆固醇降低7.7mg/L,甘油三酯降低10.91mg/L,证实羟氯喹显著降低RA患者的总胆固醇与低密度脂蛋白水平。2018年发布的一篇荟萃分析中,研究者对185篇文献进行分析,结果证实羟氯喹可显著降低RA患者总胆固醇、低密度脂蛋白与甘油三酯,升高高密度脂蛋白,为RA患者带来代谢与心血管获益(表2)。

表2 羟氯喹可改善RA患者血脂分布

一项回顾性研究纳入1266例RA患者,其中547例使用 羟氯喹治疗。结果显示,相对于未使用羟氯喹患者, 使用羟氯喹的患者心血管疾病风险下降了72%(图1)。

图1 羟氯喹可降低患者心血管疾病风险

一项随访时间为2年的研究对不同治疗方案对RA患者总胆固醇、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白水平进行了评估,结果显示,羟氯喹+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶三联治疗方案在血脂方面的获益优于甲氨蝶呤+生物制剂或甲氨蝶呤单药治疗。

另一项荟萃研究纳入33篇文献与3篇摘要,包括24923例接受羟氯喹治疗的患者与36327例未经羟氯喹治疗的患者,对比两组的各项心血管事件相关指标,及羟氯喹治疗12周的降脂与降糖效果,其结果充分证实了羟氯喹的心血管保护作用(表3)。

表3 羟氯喹具有心血管保护作用

羟氯喹降低RA患者糖尿病风险

羟氯喹可降低胰岛素清除率,增加胰岛素敏感性,从而降低血糖。一项前瞻性、多中心、观察性研究纳入了4905例RA患者,患者均诊断过糖尿病或经过相关降糖治疗。将患者分为服用羟氯喹组与未服用羟氯喹组,随访21.5年结果发现,相对于未服用羟氯喹的患者,服用羟氯喹的RA患者糖尿病发生风险降低38%(图2);而且,服用羟氯喹时间越长,糖尿病发生风险越低(图3)。

图2 相对于未服用羟氯喹的患者,服用羟氯喹的RA患者糖尿病发生风险降低38%

图3 服用羟氯喹时间越长,糖尿病发生风险越低

张卓莉教授认为:“ 这一研究结果提示我们,RA的临床治疗中,长期使用羟氯喹可改善患者关节外症状,带来更多获益。

在临床上,羟氯喹多与其他药物联用。研究表明,羟氯喹与甲氨蝶呤联用可影响甲氨蝶呤的药代动力相关指标,增强甲氨蝶呤疗效,且有助于降低甲氨蝶呤的肝毒性。羟氯喹+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶的三联方案为RA治疗经典方案。基于丰富的循证依据,亚洲各国指南/共识目前均推荐羟氯喹为RA治疗的一线选择。

总结

RA为一种系统性疾病,在骨关节症状外,患者可能合并多种系统性表现。心血管疾病为RA的常见合并症,治疗药物的选择可能对其发生风险造成一定影响。多项研究表明,羟氯喹可改善RA患者血脂分布,降低心血管事件发生风险。此外,长期使用羟氯喹,还可减少RA患者糖尿病发生风险,为患者带来更多获益。

参考文献

1.http://onlinesys02.hoohui.cn/cms/app/xlz2020/index.jsp?mid=99

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